Kardiovaskuläre Prävention: Neues zum Lipoprotein (a) (2024)

Eine Erhöhung des Lipoproteins (a) – kurz Lp(a) – ist unter anderem mit Herzinfarkten und Aortenstenosen assoziiert, allerdings lässt sich das Protein durch Lebensstil oder Medikamente nur minimal beeinflussen. Neue Therapiemöglichkeiten sind aktuell in klinischer Prüfung und könnten das ändern.

Das Lipoprotein (a) (Lp[a]) wirkt pro-atherogen und pro-inflammatorisch (1, 2, 3, 4). Epidemiologische sowie genetische Studien zeigen, dass eine erhöhte Lp(a)-Serumkonzentration mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität und Morbidität einhergeht. Mit einer Lp(a)-Erhöhung erhöht sich kontinuierlich das Risiko für die koronare Herzkrankheit, die periphere arterielle Verschlusskrankheit und den ischämischen Schlaganfall. Weiterhin ist das Risiko für die Entwicklung einer Aortenklappenstenose erhöht.

Die Serumkonzentration des Lp(a) ist im Wesentlichen genetisch determiniert. Das hat mehrere praktisch wichtige Konsequenzen: 1. kann Lp(a) nur minimal durch Lebensstilfaktoren beeinflusst werden; 2. eignet sich Lp(a) zum Familien-Screening. Und 3. sind die Werte relativ konstant. Da aktuell noch keine wirksame pharmakologische Therapie zur Verfügung steht, haben daher wiederholte Bestimmungen von Lp(a) selten eine klinische Konsequenz. Im Gegenteil, analytisch bedingte Schwankungen können für Betroffene zu Verunsicherungen führen. Daher sind wiederholte Lp(a)-Messungen aktuell in der Regel nicht indiziert. Bei Frauen steigen Lp(a) und auch das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) nach der Menopause allerdings an, daher kann hier eine zweite Messung sinnvoll sein. Spätestens wenn wirksame Lp(a)-senkende Therapien zur Verfügung stehen, werden sich die Empfehlungen jedoch ändern, da Lp(a)-Messungen zur Therapiesteuerung erforderlich würden.

Bei wem sollten man Lp(a) messen?

Lp(a) ist in der Bevölkerung nicht normal verteilt, sondern asymmetrisch links verschoben: Jede 3. Person weist eine Serumkonzentration oberhalb der als optimal einzustufenden Grenzwerte von <30mg/dl beziehungsweise <75nmol/l auf. Bei jedem Fünften liegt eine Lp(a)-Konzentration von >50mg/dl beziehungsweise >125nmol/l vor. Obwohl es eine lineare Assoziation zwischen Lp(a) im Serum und kardiovaskulärem Risiko gibt, erfolgt aktuell aus klinisch-praktischen Gründen folgende Einteilung: „nicht erhöht“: <30mg/dl; <75nmol/l; „grenzwertig“: 30–50mg/dl; 75–125nmol/l und „erhöht“: >50mg/dl; >125nmol/l (3, 4). Durch die etablierten Risikoscores, zum Beispiel dem Framingham-Score oder dem SCORE2, wird das Lp(a)-assoziierte Risiko nicht erfasst. Daher empfehlen die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC)/European Atherosclerosis Society (EAS) von 2019 Lp(a) bei jeder Person einmal im Leben zu bestimmen, um Risikopersonen identifizieren zu können. Insbesondere Personen mit frühzeitigen kardiovaskulären Ereignissen und deren Familienangehörigen 1. Grades wird ein Screening auf Lp(a)-Erhöhung empfohlen (Info).

Da Lp(a)-Spiegel fast vollständig genetisch determiniert sind, eignet sich Lp(a) unter entsprechender Beratung sehr gut für ein Familien-Screening. Die Prävalenzrate von hohen Lp(a)-Werten ist deutlich größer als die der Familiären Hypercholesterinämie. Familienangehörigen 1. Grades von Patientinnen und Patienten mit ausgeprägter Lp(a)-Erhöhung oder Lp(a)-Erhöhung und prämaturer Atherosklerose, einem Herzinfarkt oder einer Aortenstenose sollte daher eine Lp(a)-Bestimmung angeboten werden. Die wichtige praktische Konsequenz ist eine optimale kardiovaskuläre Prävention.

Was tun bei erhöhtem Lp(a)?

Da es aktuell noch keine wirksame zugelassene medikamentöse Therapie zur Senkung des Lp(a) gibt, gilt es, alle angehbaren kardiovaskulären Risikofaktoren der Patientinnen und Patienten zu minimieren. Hierzu zählen unter anderem Nikotin-Stopp, körperliche Bewegung und eine leitliniengerechte Behandlung von Hypertonus oder Diabetes mellitus. Im Vordergrund für Personen mit hohem Lp(a) steht die Senkung des Lipid-bezogenen Risikos durch eine optimale LDL-C-Senkung. Hierzu stellen Statine die Basis dar. Dabei wird Lp(a) selbst durch Statine nicht abgesenkt, sondern nur das lipidbezogene Risiko insgesamt. Nach großen Metaanalysen sind Statine sogar mit einer winzigen Erhöhung des Lp(a) um 0,1% assoziiert; dies ist klinisch nicht relevant (3, 4). Gleichzeitig senken Statine das Risiko von atherosklerotischen Ereignissen. Auch die Cholesterin-Senker Ezetimib und Bempedoinsäure haben keinen wesentlichen Effekt auf Lp(a). Der Einsatz von PCSK9-Senkern erfolgt ebenfalls zur Senkung des LDL-Cholesterins. Als positiver Nebeneffekt senken PCSK9-Antikörper zusätzlich das Lp(a) um 20–25%. Dies reicht jedoch in der Regel bei Personen mit hohen Werten nicht aus, um Lp(a) zu normalisieren. Zur nichtselektiven Lp(a)-Senkung steht aktuell nur die Lipid-Apherese zur Verfügung. Dieses Verfahren kann bei den Apherese-Kommissionen für Patienten mit klinisch relevanter Progression der Atherosklerose trotz optimaler LDL-C-Senkung beantragt werden. Hierbei handelt es sich um eine Besonderheit in Deutschland; in den meisten Ländern Europas wird eine Apherese zur Lp(a)-Senkung nicht erstattet. Leider liegen keine randomisierten Endpunktstudien für eine Absenkung des Lp(a) durch die extrakorporale Filtration vor. Nach kurzfristiger Senkung um circa 60–70% nach einer Apherese kommt es zu einem Wiederanstieg der Lp(a)-Werte. Bei wöchentlicher Lipid-Apherese kann im Mittel daher nur eine Senkung des Spiegels um 30–50% erreicht werden. Das bedeutet, dass bei den meisten Menschen mit stark erhöhten Werten auch eine Apherese nicht zu einer Normalisierung der Lp(a)-Werte führt.

Zukünftige Therapien

Es besteht daher großer Bedarf für Wirkstoffe, die Lp(a) wirksam, anhaltend und spezifisch senken. Über das Indikationsgebiet der Lp(a)-Senkung hinaus sind die im folgenden vorgestellten Wirkstoffe zur Lp(a)-Senkung, die sich aktuell in der klinischen Prüfung befinden, aufgrund ihrer konzeptionell neuartigen Wirkmechanismen interessant (1, 2).

Die Daten der Phase-II-Studien für das Antisense-Oligonukleotid-(ASO-)Medikament Pelacarsen zeigen eine Senkung der Lp(a)-Konzentration um über 80% durch subkutane Injektion von 20mg wöchentlich bei guter Verträglichkeit und Sicherheit (5). Aktuell wird die große randomisierte Endpunktstudie HORIZON durchgeführt, deren Ergebnisse für das Jahr 2025 erwartet werden und wichtige Aufschlüsse zu Lp(a) als Risikomarker und der klinischen Bedeutung einer selektiven Lp(a)-Senkung liefern werden. Das ASO ist eine kurze synthetisch hergestellte Einzelstrang-Nukleinsäure, welche komplementär zu einer Ziel-mRNA ist und diese spezifisch bindet (Grafik 1). Die Bindung führt zum enzymatischen Abbau der Apolipoprotein-A-(apo-A-) mRNA des LP(a) durch die Ribonuklease H1.

Ein weiteres Medikament in der Erprobung ist die small-interfering RNA (siRNA) Olpasiran. Die siRNA ist eine doppelsträngige RNA, welche aus einem Leitstrang und einem dazu komplementären Strang aufgebaut ist (Grafik 2). Der Leitstrang ist komplementär zu der mRNA des Zielproteins aufgebaut. Im Zytoplasma bindet der Leitstrang an verschiedene Proteine und initiiert die Formierung eines RNA-induced silencing complex (RISC). Dieser Komplex bindet spezifisch apo A, spaltet sie und induziert somit deren Abbau. Der RISC bleibt im Anschluss bestehen und kann weitere Ziel-mRNAs binden und so deren enzymatischen Abbau einleiten, daher müssen siRNA in der Regel im Vergleich zu den ASO seltener, zum Beispiel 2 × pro Jahr, appliziert werden.

Olpasiran konnte in Phase-II-Studien bei subkutaner Injektion alle 12 beziehungsweise 24 Wochen eine Reduktion der Lp(a)-Konzentration um 90% bei ebenfalls guter Verträglichkeit und Sicherheit beobachtet werden (6). Die OCEAN(a)-Studie-Endpunktstudie untersucht die Wirkung von Olpasiran auf klinische Endpunkte und hat bereits die Rekrutierung abgeschlossen. Weitere Lp(a)-gerichtete siRNA, Zerlasiran und Lepodisiran, zeigen maximale Lp(a)-Senkungen von über 90% und befinden sich in früheren Stadien der klinischen Prüfung (7, 8, 9, 10).

Lp(a)-Synthesehemmer

ASO- und siRNA-Wirkstoffe sind hochspezifisch, daher spielen Probleme wie unspezifische Effekte, Interaktionen, hepatische oder renale Eliminierung keine Rolle. Während die besprochenen RNA-Wirkstoffe zur Lp(a)-Senkung subkutan inji*ziert werden, ist der Lp(a)-Synthesehemmer Muvalaplin oral verfügbar. In einer frühen Phase-I-Studie ergaben sich keine Bedenken hinsichtlich Sicherheit und Verträglichkeit (11). Bei Muvalaplin handelt sich um ein sogenanntes small molecule, welches die Bindung des apo A an das apo B100 des Lp(a) blockiert. Dafür bindet es an die sogenannten Kringle-Repeats KIV7 und KIV8, aus denen das apo A besteht und verhindert damit die Synthese des Lp(a) (Grafik 3). Um die Verträglichkeit sowie den Effekt weiter zu untersuchen, sind Studien über einen längeren Zeitraum mit einer größeren Kohorte notwendig.

Neben den Informationen zu Sicherheit, Verträglichkeit und Wirkung der Lp(a)-Senkung, sollen die laufenden Studien ermöglichen, Grenzwerte und Therapieziele belastbar zu definieren. ■

Interessenkonflikte

Der Autor gibt an, Vortragshonorare, Advisory-Board-Tätigkeit, Reisekosten sowie Kongress- oder Forschungsunterstützung von folgenden Unternehmen erhalten zu haben: Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer, Daiichi-Sankyo, Lilly, MSD, Novartis, NovoNordisk, Pfizer, Roche, Sanofi, Synlab.

Der Artikel unterliegt keinem Peer-Review-Verfahren.

Info

Die Lp(a)-Bestimmung sollte insbesondere bei folgenden Personen erfolgen:

• Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen,
• Personen mit Atherosklerose- bedingten Erkrankungen unklarer Genese beziehungsweise Progress trotz gut eingestellter LDL-C-Werte,
• Personen mit familiärer Hypercholesterinämie (HeFH).

Struktur und Vererbung des Lp(a)

Lp(a) wird in der Leber hergestellt und transportiert Cholesterin. Das Protein hat Ähnlichkeit zum Low-Density-Lipoprotein (LDL), enthält wie LDL als Grundstruktur ein Apolipoprotein B 100 und besitzt zusätzlich eine schwanzähnliche Struktur, das Apolipoprotein A (apo A). Dieses apo A ist ein Glykoprotein, das unter anderem aus sogenannten Kringle-Repeats (KIV_1–10) besteht. Eine Besonderheit ist, dass sich die Anzahl der KIV₂-Repeats nicht nur interindividuell erheblich unterscheiden kann, sondern auch intraindividuell unterschiedlich lange Apo A vorliegen können. Dies liegt daran, dass die Struktur jeweils einer Hälfte der Partikel durch Vater und Mutter vererbt wird. 90 % der Lp(a)-Konzentration im Plasma sind vererbt. Eine weitere Besonderheit von Lp(a) ist die hohe Dichte an oxidierten Phospholipiden auf dem Lipoprotein. Diese spielen möglicherweise eine wichtige Rolle für die Pathogenität von Lp(a) zusätzlich zu den cholesterinvermittelten Gefäßschäden.

Warum gibt es unterschiedliche Einheiten für Lp(a)?

Lp(a) kann als Anzahl der Partikel pro Volumen, das heißt Angabe in nmol/l, oder über seinen Cholesterinanteil pro Volumen, das heißt Angabe in mg/dl, quantifiziert werden. Es ist daher wichtig, die Einheit der Messung zu beachten. Leider ist unter anderem aufgrund unterschiedlicher analytischer Verfahren die inter- und intra-individuelle Variabilität der Lp(a)-Messungen derzeit noch hoch. Die Länge der apo-A-Isoformen kann erheblich zwischen wenigen KIV₂-Repeats und mehr als 40 Repeats variieren. Während bei Personen mit niedriger Lp(a)-Konzentration häufiger langkettige Isoformen vorkommen, zeigen sich bei jenen mit hoher Lp(a)-Konzentration eher kurzkettige Isoformen, sodass Partikelzahl und Masse bei Lp(a) nicht gut miteinander korrelieren. Somit wird eine Umrechnung zwischen denen in Deutschland angewendeten Maßeinheiten, mg/dl (Massenkonzentration) und nmol/l (Mengenkonzentration) nicht empfohlen. Als eine ganz grobe klinische Orientierung kann der Faktor 40 % dienen, das heißt Lp(a) in nmol/l × 0.4 entspricht ungefähr Lp(a) in mg/dl. Wird LDL-Cholesterin im Labor gemessen, ist darin aufgrund der Ähnlichkeit der beiden Proteine auch ein Lp(a)-Cholesterinanteil enthalten. Da die Lp(a)-Partikel jedoch so heterogen sind, lässt sich der LP(a)-Anteil am LDL-Cholesterin nicht genau bestimmen. Zur groben klinischen Orientierung lässt sich sagen, dass Cholesterin circa 30 % der Lp(a)-Masse ausmacht, womit sich ein korrigiertes LDL-Cholesterin abschätzen lässt (LDL-C_corr~ LDL-C – 0.3 × Lp(a) in mg/dl). Daher basieren die LDL-Cholesterin-Zielwerte auf dem gemessenen LDL-Cholesterin einschließlich dem Lp(a)-Cholesterin. Gerade Patientinnen und Patienten mit hohem Lp(a) profitieren von einer möglichst tiefen LDL-Cholesterin-Senkung. Bei Personen mit niedrigen LDL-Cholesterin-Werten, etwa unter Therapie mit PCSK9-Hemmern, und gleichzeitig sehr hohen Lp(a)-Konzentrationen besteht im Einzelfall das gemessene LDL-Cholesterin zu wesentlichen Anteilen aus Lp(a) und kann nicht weiter gesenkt werden.